Nghiên cứu tổng hợp atenolol sử dụng trong điều trị bệnh huyết áp và tim mạch

Chủ nhiệm đề tài TS. Lưu Văn Chính
Đơn vị thực hiện Viện Hoá học các hợp chất thiên nhiên
Thời gian thực hiện 2007 - 2008
Tổng kinh phí 250 triệu đồng
Mục tiêu đề tài

Xây dựng được quy trình công nghệ tổng hợp atenolol ở quy mô phòng thí nghiệm từ chất đầu đơn giản nhất là phenol và cải tiến quy trình sao cho có hiệu quả nhất. Nghiên cứu thử nghiệm tính an toàn và tác dụng dược lý của atenolol như xác định LD50, thử nghiệm khả năng hạ huyết áp của atenolol trên mô hình chuột để có kết luận về hoạt tính hạ huyết áp của chất tổng hợp được. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở (TCCS) cho sản phẩm này (dạng tinh thể tinh khiết).

Nội dung đề tài

 

 

  • Nghiên cứu quy trình công nghệ tổng hợp sodium p-hydroxymandelate từ phenol và glyoxylic acid, tính toán hiệu suất và xác định cấu trúc sản phẩm.
  • Nghiên cứu quy trình công nghệ chuyển hóa sodium p-hydroxymandelate thành p-hydroxyphenylacetic acid, tính toán hiệu suất và xác định cấu trúc sản phẩm.
  • Nghiên cứu quy trình công nghệ tổng hợp p-hydroxyphenylacetamide từ-p hydroxyphenylacetic acid, tính toán hiệu suất và xác định cấu trúc sản phẩm.
  • Nghiên cứu quy trình công nghệ tổng hợp dạng epoxy và halohydrin của p-hydroxyphenylacetamide. Xác định tỷ lệ giữa hai dạng trong sản phẩm nhận được.
  • Nghiên cứu quy trình công nghệ chuyển hóa các dạng epoxy và halohydrin của p-hydroxyphenylacetamide thành atenolol và nghiên cứu tối ưu hóa cho quá trình tổng hợp atenolol ở quy mô phòng thí nghiệm.
  • Nghiên cứu quy trình tinh chế atenolol, xác định cấu trúc và độ tinh khiết của sản phẩm theo tiêu chuẩn quốc tế phục vụ cho các mục đích nghiên cứu tiếp theo.
  • Xây dựng (TCCS) cho atenolol tổng hợp được bao gồm : Các yêu cầu về kỹ thuật như công thức phân tử, công thức cấu tạo, hình dạng bên ngoài, tính chất vật lý bao gồm dung môi hòa tan, điểm nóng chảy, các đặc trưng hồng ngoại và cộng hưởng từ hạt nhân, phổ khối lượng.
  • Nghiên cứu tính an toàn và tác dụng dược lý của atenolol như xác định LD50, thử nghiệm khả năng hạ huyết áp của atenolol trên mô hình chuột theo mô hình gây tăng huyết áp trường diễn bằng cách gây hẹp động mạch thận, thống kê các kết quả thực nghiệm theo phương pháp y sinh, để có kết luận về hoạt tính hạ huyết áp của atenolol tổng hợp được sau khi so sánh kết quả trước và sau thực nghiệm.
Kết quả đạt được
  • Đã tổng hợp được axit p-hydroxymandelic từ phenol với hiệu suất ổn định (65%) và mở rộng quy trình lên 150g sản phẩm/mẻ.
  • Đã chuyển hóa axit p-hydroxymandelic thành axit-hydroxyphenylaxetic với hiệu suất ổn định (95%) và mở rộng quy mô lên 360g/mẻ.
  • Đã chuyển hóa hydroxyphenylaxetic thành p-hydroxyphenylaxetamit với hiệu suất ổn định (80%) và mở rộng quy mô lên 200g chất đầu/mẻ.
  • Từ p-hydroxyphenylaxetamit, bằng hố hợp xúc tác kiềm và xúc tác chuyển pha đã tổng hợp 2 dạng trung gian epoxi và halohydrin của p-hyđroxyphenylaxetamit ở quy mô phòng thí nghiệm và qui mô 125g chất đầu/mẻ với hiệu suất 91%.
  • Đã chuyển hóa 2 dạng trung gian epoxi và halohydrin của p-hyđroxyphenylaxetamit thành atenolol với hiệu suất 73% (hiệu suất tổng từ phenol là 32%) và mở rộng quy trình thành công ở qui mô 150g chất đầu/mẻ (200 sản phẩm/mẻ).
  • Đã định tính và định lượng atenolol tổng hợp được tại Viện Kiểm nghiệm - Bộ Y tế. Kết quả cho thấy sản phẩm có hàm lượng 98,1% đạt tiêu chuẩn dược điển Mỹ (USP 2007). - Đã xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho atenolol tổng hợp được.
  • Đã nghiên cứu độc tính cấp (LD50) của atenolol và nghiên cứu hoạt tính hạ huyết áp và giảm nhịp tim của chất này trên mô hình chuột cống trắng, đã gây tăng huyết áp bằng phương pháp thắt động mạch thận, so sánh với thuốc chuẩn atenolol đang lưu hành ngoài thị trường. Kết quả cho thấy atenolol tổng hợp có LD50=12,7±1,52g/kg trọng thể và hiệu quả hạ huyết áp và giảm nhịp tim tương đương với thuốc atenolol nhập ngoại nhưng thời gian phát huy tác dụng chậm hơn.

Kết quả đào tạo:
Hướng dẫn 01 học viên cao học với đề tài "Tổng hợp và nghiên cứu hoạt tính hạ huyết áp của atenolol" bảo vệ tháng 10/2009.

Sản phẩm

-    Quy trình công nghệ tổng hợp atenolol từ phenol ở qui mô phòng thí nghiệm và qui mô 200g atenolol/mẻ với hiệu suất tổng 32%.
-    120g atenolol có hàm lượng 98,1% đạt tiêu chuẩn dược điển Mỹ.
-    Tiêu chuẩn cơ sở của atenolol.
-    Báo cáo về kết quả nghiên cứu hoạt tính hạ huyết áp và giảm nhịp tim của atenolol tổng hợp được trên mô hình chuột cống.
-    04 bài báo đăng trên các tạp chí và hội nghị khoa học.

Bản quyền thuộc về Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam.
Địa chỉ: 18 Hoàng Quốc Việt, Cầu Giấy, Hà Nội. Email: This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it.
Khi phát hành lại thông tin trên Website cần ghi rõ nguồn: "Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam".