Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của Artemisinin có hoạt tính kháng ký sinh trùng sốt rét cao, có khả năng tan tốt trong nước và trong dầu

Chủ nhiệm đề tài TS. Trương Thị Thanh Nga
Đơn vị thực hiện Viện Hoá học
Thời gian thực hiện 2008 - 2009
Tổng kinh phí 250 triệu đồng
Mục tiêu đề tài
  • Tổng hợp ở lượng gam hai hợp chất có nitơ và chứa liên kết 10-C-C có hoạt tính cao: 10β-[(2’ β-hidroxy-3’-imidazol)propyl]deoxoartemisinin 32 và 10β-[(2’α-hidroxy-3’-imidazol)propyl]deoxoartemisinin 33.
  •  Nghiên cứu ổn định quy trình tổng hợp các dẫn xuất amit mới của artemisinin.
  •  Tiến hành các thử nghiệm sinh học in vitro và in vivo đối vơi các chất tổng hợp được tại Viện Sốt rét ký sinh trùng và Côn trùng Trung ương.
Kết quả đạt được
  • Đã tìm được điều kiện  tối ưu để tổng hợp chất 32 và chất 33 ở quy mô 3g/mẻ.
  • Đã cải tiến và ổn định được quy trình tổng hợp 5 dẫn xuất amit mới của artemisinin: 39(a-e) 
  • Đã thử nghiệm hoạt tính kháng ký sinh trùng (KST) sốt rét in vitro các chất tổng hợp được trên chủng P.falciparum kháng chloroquin (K1) nuôi cấy tại Viện Sốt rét KST & Côn trùng Trung Ương.
  •  Kết quả nghiên cứu độc tính cấp: Khẳng định độ an toàn của chất 32 (có hoạt tính in vitro cao nhất) bằng đường uống ở chuột nhắt trắng.
    Tóm lại, những nội dung và kết quả nghiên cứu luôn bám sát mục tiêu của đề tài đặt ra và cho phép rút ra những kết luận dưới đây:
  • 1. Hóa học:
  • Quy trình tổng hợp các chất 3233 dự kiến đã được nghiên cứu thành công trên quy mô phòng thí nghiệm. Quy trình được thực hiện với lượng chất 3g/mẻ ở giai đoạn cuối cho hiệu suất ổn định.
  •  Tổng hợp được 10g sản phẩm 32 sạch và 3g sản phẩm 33 sạch.
  •  Đã cải tiến và ổn định quy trình tổng hợp 5 dẫn xuất amit mới 39(a-e) của artemisinin.
  • 2. Y học:
  •  Hoạt tính kháng KST sốt rét in vitro của các hợp chất 32 33 đã được khẳng định lại bằng việc thử nghiệm trên chủng P.falciparum chuẩn kháng chloroquin (K1) nuôi cấy tại Khoa Nghiên cứu điều trị sốt rét của Viện Sốt rét KST và Côn trùng Trung Ương và cho giá trị IC50 tương ứng là 15,3 ± 0,5 và 25,4 ± 7,2 nmol/L. các dẫn xuất amit 39(a-e) của artemisinin có giá trị IC50 từ 22,0÷ 100,5 nmol/L.
  •  Chỉ số LD50 của 32 không xác định được, liều tối đa đã thử nghiệm là 5200 mg/kg, chưa thấy chuột chết và điều đó đã chứng tỏ một hợp chất không có độc tính cấp.
    Mặc dù chưa đủ điều kiện để thử hoạt tính kháng KST sốt rét in vitro của tất cả các chất tổng hợp được, nhưng các kết quả nghiên cứu thử nghiệm ban đầu in vitro in vivo đã khẳng định thêm định hướng ban đầu của đề tài là hoàn toàn đúng đắn. Hợp chất 32 có chứa liên kết bền 10-C-C và trong cấu trúc có chứa nguyên tử nitơ dễ hòa tan trong nước nhờ khả năng tạo muối tan với axit (nhờ tính bazơ của nitơ) rõ ràng có hoạt tính cao và ít độc hơn các hợp chất tan tốt trong dầu như artemisinin  và dihydroartemisinin. Hợp chất 32 rất có triển vọng để trở thành thuốc chống sốt rét nếu được nghiên cứu sâu hơn.
Những đóng góp mới
  • Đã cải tiến và ổn định quy trình tổng hợp 5 dẫn xuất amít mới của artemisinin.
  • Đã khẳng định lại hoạt tính kháng KST sốt rét in vitro của chất 32 trên chủng P.falciparum kháng chloroquin (K1) nuôi cấy tại Việt Nam và độ an toàn của chất 32 bằng đường uống ở chuột nhắt trắng.
Sản phẩm

Các bài báo:

  •  Trương Thị Thanh Nga, Nguyễn Quảng An, Trương Bích Ngân, Trần Khắc Vũ. Synthesis of Novel 10-Deoxoartemisinins. Vast-Proceeding, 2008, 201-206.

 Các sản phẩm cụ thể:

  •  10g hợp chất 10β-[(2’α-hidroxy-3’-imidazol)propyl]deoxoartemisinin 32.
  •  3g hợp chất 10β-[(2’β-hidroxy-3’-imidazol)propyl]deoxoartemisinin 33.
  •  Báo cáo tổng kết khoa học.

Bản quyền thuộc về Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam.
Địa chỉ: 18 Hoàng Quốc Việt, Cầu Giấy, Hà Nội. Email: This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it.
Khi phát hành lại thông tin trên Website cần ghi rõ nguồn: "Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam".