Nghiên cứu cơ bản

Nghiên cứu tổng hợp các thuốc generic tại Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam

.

Phát triển công nghiệp sản xuất các loại thuốc generic (thuốc đã hết hạn bảo hộ bản quyền) từ lâu đã được hầu hết các quốc gia quan tâm, nhất là các nước đang phát triển, nơi đa số người dân có mức thu nhập thấp, gặp nhiều khó khăn trong việc tiếp cận với các loại thuốc mới có giá thành quá cao. Thuốc generic có thành phần, dược tính và dược động học, cũng như đảm bảo về độ an toàn, liều lượng sử dụng, chất lượng và độ ổn định như thuốc gốc (thuốc đã đăng ký bản quyền và đã được sử dụng). Theo Cục An toàn thực phẩm Mỹ (FDA), thuốc generic phải có tác dụng lâm sàng tương tự như thuốc gốc, phải có sự tương đồng về sinh khả dụng và có sự tương đương sinh học (bioequivalent).


Ảnh: findmeacure.com

Thị trường thuốc generic

Thị trường thuốc generic của thế giới hiện nay đạt doanh thu 92 tỷ USD và dự đoán sẽ đạt tới con số 155 tỷ USD vào năm 2012. Ấn Độ, Trung Quốc và Thái Lan là các quốc gia phát triển mạnh trong lĩnh vực sản xuất thuốc generic. Các thống kê cho thấy thuốc generic của Ấn Độ chiếm tới 22% tổng số thuốc generic trên thế giới.

Tại Việt Nam, Chính phủ cũng đã có những chính sách khuyến khích phát triển sản xuất thuốc generic trong nước nhằm giảm gánh nặng tài chính cho người bệnh. Tuy nhiên, hiện nay, các doanh nghiệp dược Việt Nam vẫn chạy chậm trong cuộc đua sản xuất thuốc generic. Trong giai đoạn 2002-2006, chỉ có 3 trong khoảng 50 hoạt chất hết quyền sở hữu trí tuệ được Tổng công ty Dược Việt Nam sản xuất dưới dạng generic. Mặt khác, các thuốc generic do Việt Nam sản xuất chủ yếu chỉ thực hiện phần bào chế với các hoạt chất nhập khẩu từ nước ngoài. Như vậy, để có thể chủ động nguồn nguyên liệu thuốc generic, cần khuyến khích tăng cường việc nghiên cứu tổng hợp tiến tới sản xuất các hoạt chất tại Việt Nam.

Với định hướng đó, trong những năm qua, các nhà khoa học của Viện Hóa sinh biển, Viện KHCNVN đã phối hợp tiến hành nghiên cứu quy trình tổng hợp một số hoạt chất nhằm phục vụ việc bào chế thuốc generic trong nước. Trong đó, các nhà khoa học tập trung nghiên cứu các hoạt chất chống sốt rét và hoạt chất chống ung thư.

Hoạt chất chống sốt rét

Trong số các hoạt chất chống sốt rét, hiện nay các nhà khoa học Viện Hóa sinh biển đã nghiên cứu thành công quy trình tổng hợp piperaquine phosphate (PQP)amodiaquine hydrochloride.

Piperaquine (PQ) là một bisquinoline được tổng hợp đầu tiên của thập kỷ 1960, được sử dụng rộng rãi ở Trung Quốc và Đông Dương trong dự phòng và điều trị sốt rét 20 năm tiếp sau đó. Thực tế đã chứng tỏ PQ dung nạp tốt hơn chloroquine (CQ) và có hiệu lực điều trị sốt rét do P. falciparum và P. vivax ít nhất là tương tự CQ và không có hiện tượng kháng chéo với CQ.

Đặc biệt gần đây, để tránh hiện tượng kháng thuốc, các nhà khoa học Trung Quốc và các nhà khoa học tại Viện Sốt rét Ký sinh trùng & Côn trùng TW đã tiếp tục nghiên cứu cho ra đời thuốc phối hợp hai thành phần PQPDHA. Thuốc này hiện nay đã được WHO đưa vào danh sách các thuốc dự phòng trong Chương trình phòng chống sốt rét.

Nghiên cứu thành công quy trình tổng hợp hoạt chất piperaquine phosphate (PQP) ở quy mô pilot là một trong những thành quả hợp tác đáng kể giữa Viện Hóa sinh biển với Viện Sốt rét Ký sinh trùng & Côn trùng TƯ. Quy trình tổng hợp piperaquine phosphate được trình bày trong hình 1.



a) NaHCO3, toluene, hồi lưu 12 giờ, 85%; b) H2SO4 50%, EtOH, 80oC, 12 giờ, 84%;
c) 1,3-dibromopropane, NaHCO3, EtOH, 80oC, 4 giờ, 91%; d) H3PO4, CH2Cl2/EtOH, 0oC, 92%.

Hình 1: Sơ đồ tổng hợp piperaquine phosphate

Toàn bộ quy trình bao gồm 4 giai đoạn với việc sử dụng hợp chất đầu là 4,7-dichloroquinoline và 1-formylpiperazine, cuối cùng thu được sản phẩm piperaquine phosphate. Quy trình phản ứng tổng hợp này đã được áp dụng trên quy mô 5 kg sản phẩm piperaquine phosphate.

Hoạt chất chống sốt rét thứ hai đã được các nhà khoa học nghiên cứu tổng hợp là amodiaquine hydrochloride. Đây là hoạt chất chống sốt rét đã được sử dụng từ rất lâu. Tuy nhiên gần đây, các nghiên cứu cho thấy thuốc kết hợp hai thành phần amodiaquine hydrochloride/artesunate cho hiệu quả điều trị bệnh sốt rét cao và tỷ lệ tái phát thấp hơn so với dùng đơn thuốc. Hiện nay, tại các nước châu Phi, thuốc kết hợp amodiaquine hydrochloride/artesunate được sử dụng rộng rãi trong chương trình phòng chống sốt rét.

Các nhà khoa học Viện Hóa sinh biển đã tiến hành nghiên cứu tổng hợp hoạt chất amodiaquine hydrochloride ở quy mô phòng thí nghiệm như được trình bày trong hình 2. Từ hợp chất đầu là 4,7-dichloroquinoline 4-aminophenol, trải qua 3 giai đoạn cuối cùng thu được amodiaquine hydrochloride. Hoạt chất này hiện nay đang được nghiên cứu triển khai trên quy mô pilot.


a) 4-aminophenol, HCl 2N, 25oC, 4 giờ, 87%;b) Et2NH/(CH2O)n, EtOH, 80oC, 4,5 giờ, 81%; c) khí HCl, EtOH, 0oC, 92%

Hình 2: Sơ đồ tổng hợp amodiaquine hydrochloride

Hoạt chất chống ung thư

Trong một hướng tiếp cận khác về tổng hợp thuốc generic, nằm trong khuôn khổ đề tài cấp Viện KHCNVN năm 2006-2007, các nhà khoa học Viện Hóa sinh biển đã tiến hành nghiên cứu tổng hợp hoạt chất tamoxifen citrate, dùng bào chế thuốc chống ung thư vú Novaldex. Đây là loại thuốc rất thông dụng trong điều trị bệnh ung thư vú giai đoạn đầu.

Quá trình tổng hợp tamoxifen citrate được trình bày trong hình 3. Bắt đầu từ phản ứng giữa phenol benzoyl chloride, trải qua 5 giai đoạn, cuối cùng thu được sản phẩm Z-tamoxifen citrate.


a) AlCl3, toluene, hồi lưu 16 giờ, 81%; b) propiobenzophenone, TiCl4/Zn, THF, 60oC, 4 giờ, 78%;
c) Cl(CH2)2NMe2, CsCO3, acetone, hồi lưu 16 giờ, 3 giờ, 67%; d) Kết tinh lại trong hỗn hợp benzene/2-propanol : 7/3;
e) axit citric, EtOH, 0oC, 89%.

Hình 3: Sơ đồ tổng hợp Z-tamoxifen citrate

Một đối tượng nghiên cứu khác trong hướng tổng hợp các hoạt chất generic chống ung thư là axit zoledronic. Đó là một biphosphonate (thuốc ức chế đặc hiệu hủy cốt bào mạnh nhất hiện có, làm giảm tình trạng hủy xương, do đó làm bình thường lượng canxi máu) và thuộc nhóm các hợp chất có cấu trúc rất ổn định. Hoạt chất này được dùng bào chế thuốc zometa điều trị bệnh ung thư xương và chống loãng xương. Hiện nay, zometa được đánh giá là thuốc đứng đầu bảng trong điều trị bệnh ung thư xương.

Zoledronic acid được công ty Novartis bào chế và đăng ký bản quyền sử dụng đến năm 2013, với tên thương mại là zometa. Thuốc này được nhập về Việt Nam với giá rất cao, gây khó khăn về tài chính cho nhiều bệnh nhân. Trong khi đó, một nghiên cứu dịch tễ học cho thấy ở Việt Nam khoảng 20% phụ nữ trên 60 tuổi có triệu chứng loãng xương. Và loãng xương lại là nguyên nhân chính gây ra gãy xương ở người già.

Để có thể tiến tới sản xuất hoạt chất này khi hết hạn bảo hộ vào năm 2013, các nhà khoa học đã tiến hành nghiên cứu quy trình tổng hợp axit zoledronic ở quy mô phòng thí nghiệm, như được trình bày ở hình 4.


a) ClCH2COOEt, K2CO3, KI, DMF/toluene: 1/9, 80oC, 4 giờ, 55%; b) HCl 5%, 60oC, 5 giờ, 85%;
c) 1) H3PO3/POCl3, toluene 8 giờ, 2) H2O, 100oC, 2 giờ, 74%.

Hình 4: Sơ đồ tổng hợp axit zoledronic

Hợp chất đầu được sử dụng trong quá trình tổng hợp axit zoledronic imidazole, trải qua 3 giai đoạn cuối cùng thu được hoạt chất axit zoledronic đạt độ tinh khiết cao.

Ngoài ra, trong một nghiên cứu khác, hoạt chất chống ung thư cyclophosphamide cũng đã được các nhà khoa học tại Viện Hóa học, Viện KHCNVN nghiên cứu tổng hợp thành công trên quy mô pilot. Hoạt chất này được sử dụng trong điều trị các bệnh ung thư như ung thư bạch cầu, ung thư phổi, ung thư buồng trứng, ung thư vú và một số các bệnh ung thư khác.

Kết quả nghiên cứu quy trình tổng hợp các hoạt chất trên thực sự là những đóng góp quan trọng bước đầu nhằm tiến tới bào chế sản xuất các thuốc generic, làm giảm giá thành thuốc và góp phần phát triển ngành công nghiệp hóa dược trong nước. Tiếp tục phát triển theo hướng đó, hiện nay, các nhà khoa học Việt Nam đang từng bước nghiên cứu một số thuốc generic khác như: AZT (Zidovudine, thuốc chống virus HIV), anastrozole (Arimidex, thuốc chống ung thư vú), taxotere (Docetaxel, thuốc chống ung thư phổi), vincristine (Oncovin, điều trị bệnh bạch cầu và một số bệnh ung thư khác)…

Nguồn: Viện Hóa sinh Biển
Xử lý tin: Bích Diệp

Bản quyền thuộc về Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam.
Địa chỉ: 18 Hoàng Quốc Việt, Cầu Giấy, Hà Nội. Email: This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it.
Khi phát hành lại thông tin trên Website cần ghi rõ nguồn: "Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam".